Culminada la fase de grupos de la Copa Libertadores 2021, los bombos para elegir las llaves de octavos de final ya están definidos. Seis equipos brasileros, seis argentinos, un uruguayo, un chileno, un paraguayo y un ecuatoriano son los que conforman los clasificados a esta etapa.

Los equipos que pasaron como cabeza de grupo son: Atlético Mineiro, Palmeiras, Racing, Barcelona, Flamengo Argentinos Juniors, Fluminense e Internacional de Porto Alegre. Del otro lado se encuentran Sao Paulo, Boca Juniors, Vélez Sarsfield, Cerro Porteño, Defensa y Justicia, River Plate, Universidad Católica de Chile y Olimpia.

El sorteo para estos cruces será el martes 1 de junio en Luque, Paraguay. Antes de que se reanude la Copa, se jugará primero la doble jornada de las Eliminatorias Sudamericanas para el Mundial Qatar 2022, del 3 y el 8 de junio. Luego, se disputará la Copa América, que se realizará entre el 13 de junio y el 10 de julio, lo que provocará el primer receso del máximo torneo continental de clubes. Como ya estaba estipulado, los juegos de ida de los octavos de final de la Libertadores se programarán entre el martes 13 y el jueves 15 de julio, mientras que una semana más tarde se disputarán los desquites.

Ya desde octavos podrán enfrentarse equipos de un mismo país, por lo que puede darse un enfrentamiento entre dos conjuntos argentinos o brasileros. También podrá repetirse algún cruce que se haya dado en la fase de grupos. En todos los casos, salvo la final, la localía en el primer partido corresponderá al club que provenga del copón de los segundos. La definición se resolverá en el estadio del que habite el copón de los primeros de zona.

Ecuador se queda con solo un representante en esta copa, mientras que Liga de Quito e Independiente del Valle se ganaron un cupo a los octavos de Copa Sudamericana por terminar terceros en sus respectivos grupos.